香港中文大學(xué)的分子生物學(xué)家盧煜明教授因開(kāi)發(fā)了一種產(chǎn)前篩查的新技術(shù)而獲得2022年的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)被譽(yù)為“諾貝爾獎(jiǎng)的風(fēng)向標(biāo)”。盧煜明發(fā)明的產(chǎn)前篩查技術(shù)的重要意義在于，這是一種較為安全和有效的產(chǎn)前胎兒遺傳病診斷輔助手段。這里我們就來(lái)系統(tǒng)回顧一下產(chǎn)前篩查的歷史發(fā)展。

　　有創(chuàng)基因檢測(cè)存在一定風(fēng)險(xiǎn)

　　每個(gè)家庭和每對(duì)夫婦都希望自己生育的孩子是健康的，每個(gè)國(guó)家也都希望國(guó)民的人口素質(zhì)高，因此，擁有健康的后代是所有人和所有民族、國(guó)家的共同愿望。為此，世界衛(wèi)生組織提出了圍繞女性孕早期、孕期(產(chǎn)前)和新生兒出生的三級(jí)預(yù)防策略，這種三級(jí)預(yù)防策略可有效減少遺傳性出生缺陷，保障嬰兒健康和母親安全。

　　基于這個(gè)目標(biāo)，在產(chǎn)前進(jìn)行篩查(孕早期和孕期)效果最好。胎兒在母體中是肉眼無(wú)法看到的，需要借助科學(xué)儀器，因此較早的產(chǎn)前篩查是B超。但是，B超檢查也有局限，B超檢查主要看胎兒體表的有形缺陷，無(wú)法檢查到因基因缺陷而可能導(dǎo)致的遺傳病，而且有些胎兒結(jié)構(gòu)超聲檢查不到，如手指、腳趾、耳朵、眼睛、皮膚胎記等。

　　因此，對(duì)遺傳病的檢查需要通過(guò)基因檢測(cè)才能查出，如先天性心臟病、神經(jīng)管缺陷、地中海貧血、鐮狀細(xì)胞貧血、21三體綜合征(唐氏綜合征)、亨廷頓舞蹈病、營(yíng)養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直、囊性纖維化、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑸L(zhǎng)發(fā)育遲緩、精神發(fā)育遲滯、各類機(jī)體內(nèi)臟畸形和蠶豆病等。

　　歐美國(guó)家統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，出生缺陷中染色體異常占6%，單基因病占7.5%。而且現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示，占出生缺陷總發(fā)生率四分之一以上的先天性心臟病、神經(jīng)管缺陷、地中海貧血、鐮狀細(xì)胞貧血、21三體綜合征和蠶豆病都全部或部分與遺傳因素有關(guān)。因此，用基因檢測(cè)來(lái)進(jìn)行產(chǎn)前篩查才能更多地避免有遺傳缺陷后代的出生。

　　進(jìn)行基因測(cè)試，需要提取胎兒的基因。由此，產(chǎn)前診斷發(fā)展到羊水檢測(cè)。這種檢查是在妊娠第15-16周時(shí)用注射針抽取孕婦腹部約10-20毫升的羊水，之后提取羊水中的胎兒細(xì)胞來(lái)進(jìn)行基因檢測(cè)，因此可以檢測(cè)多種遺傳病。但是，羊水檢測(cè)時(shí)間局限性較大，不能在孕早期進(jìn)行，而且可能造成胎兒傷害。統(tǒng)計(jì)表明，羊水檢測(cè)造成的胎兒流產(chǎn)和死胎的幾率是1/300。

　　與羊水檢測(cè)相似的是絨毛檢測(cè)，是從胎盤(pán)提取絨毛膜絨毛樣本進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)，可通過(guò)子宮頸(經(jīng)宮頸)或腹壁(經(jīng)腹)采集樣品。由于懷孕期間，胎盤(pán)為成長(zhǎng)中的嬰兒提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，并清除嬰兒血液中的廢物，因此可以提取到胎兒的細(xì)胞和DNA片段進(jìn)行檢查。而且，絨毛檢測(cè)最早可以在孕10周時(shí)進(jìn)行，可以檢查出胎兒是否患有先天愚型(唐氏綜合征)以及其他遺傳病(例如囊性纖維化)。

　　但是，絨毛檢測(cè)的最大風(fēng)險(xiǎn)是，可能造成胎兒流產(chǎn)或死胎，約1/100，比羊水檢測(cè)更不安全。

　　無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)誕生

　　所有這些情況對(duì)產(chǎn)前檢查提出了兩個(gè)基本條件，一是安全，二是準(zhǔn)確。因此，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)應(yīng)運(yùn)而生。

　　1997年，在香港中文大學(xué)化學(xué)病理系任高級(jí)講師的盧煜明在《自然醫(yī)學(xué)》雜志讀到兩篇文章，稱研究人員檢測(cè)到癌細(xì)胞會(huì)把其DNA釋放到人的血液中。這讓他產(chǎn)生聯(lián)想：胎兒的DNA也有可能釋放到母親的血液中。之后經(jīng)過(guò)改進(jìn)技術(shù)，他嘗試把孕婦提供的血漿樣本加熱，以此滅活可能會(huì)影響DNA檢測(cè)的蛋白質(zhì)，通過(guò)離心和吸取上清液，再通過(guò)多聚酶鏈反應(yīng)(PCR)法擴(kuò)增，在母親的血液中檢測(cè)到了胎兒DNA。

　　有了胎兒DNA就可以檢測(cè)胎兒的基因是否正常。此后，盧煜明創(chuàng)造了“無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前胎兒基因檢查(NIPT)”技術(shù)，2011年秋，NIPT正式應(yīng)用于臨床。

　　無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)是采集孕婦外周血(10毫升)并通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)來(lái)檢測(cè)孕婦血中胎兒游離DNA，可評(píng)估胎兒存在染色體非整倍體異常風(fēng)險(xiǎn)。游離DNA是人體細(xì)胞排放到血液里的DNA片段，長(zhǎng)度約167個(gè)堿基對(duì)，在血液中含量很低，主要來(lái)自于死亡的體細(xì)胞，孕婦血液中也有極少量的胎兒游離DNA。

　　通過(guò)對(duì)胎兒游離DNA的分析可評(píng)估胎兒存在染色體非整倍體異常風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)技術(shù)對(duì)胎兒21三體(唐氏綜合征)、18三體(愛(ài)德華茲綜合征)、13三體(帕陶綜合征)等染色體三體具有更高的準(zhǔn)確性，適合12周以上孕婦，檢測(cè)唐氏綜合征(先天愚性)準(zhǔn)確率可達(dá)到99%。使用這種技術(shù)能減少和不用羊水穿刺，因此是一項(xiàng)比較安全和有效的保障后代健康的技術(shù)。

　　無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)改進(jìn)了過(guò)去產(chǎn)前診斷的效果、適用性和舒適性。與過(guò)去的傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷相比，這種產(chǎn)前檢測(cè)具有無(wú)創(chuàng)、高準(zhǔn)確率、孕周限制小等優(yōu)勢(shì)。盧煜明教授正是因?yàn)樗邪l(fā)的這種技術(shù)而獲得2022年的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。

　　當(dāng)然，對(duì)胎兒遺傳病的檢測(cè)也并非要否定羊水檢測(cè)和絨毛檢測(cè)，因?yàn)槟阁w血液中的胎兒游離DNA量較小，有時(shí)準(zhǔn)確性不高，也存在假陽(yáng)性。因此，無(wú)創(chuàng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性或有疑問(wèn)并不能確認(rèn)后，還可以采用準(zhǔn)確性更強(qiáng)的羊水和絨毛檢測(cè)。

　　羊水和絨毛檢測(cè)是一項(xiàng)確定性檢測(cè)，準(zhǔn)確率非常高，幾乎是100%。不過(guò)，現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)，如果改進(jìn)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)，對(duì)特定遺傳病的檢測(cè)準(zhǔn)確率也幾乎能達(dá)到100%，因此可以不用有較大風(fēng)險(xiǎn)的羊水和絨毛檢測(cè)。

　　2015年2月至2018年8月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院和嘉興市婦幼保健院進(jìn)行無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)的2057名雙活胎孕婦(孕周為12-26+6周)的研究表明，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)對(duì)21、18、13三體綜合征檢測(cè)的準(zhǔn)確性接近100.00%，假陽(yáng)性率低于0.10%。

　　由于無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)比傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷有更多的優(yōu)點(diǎn)，目前已成為國(guó)內(nèi)外產(chǎn)前診斷的首選方法。目前，每年香港約有40%的孕婦會(huì)接受NIPT檢查，中國(guó)大陸地區(qū)接受這一檢查的孕婦每年也約有400萬(wàn)人次。如今NIPT已進(jìn)入全球90多個(gè)國(guó)家的醫(yī)院，數(shù)百萬(wàn)婦女從中受益。

　　從2015年起，瑞士率先將無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)納入醫(yī)保，此后英國(guó)、德國(guó)、荷蘭等國(guó)家紛紛從費(fèi)用報(bào)銷上對(duì)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)進(jìn)行鼓勵(lì)和支持。

　　無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)既為產(chǎn)前診斷帶來(lái)了方便，也提高了檢查出先天性疾病的概率，為優(yōu)生和人口質(zhì)量提供了充分的保障。而且，最重要的是，這樣的技術(shù)適用于所有家庭和夫婦，因此其適用范圍大也是最大的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)，是人類利用科技手段選擇健康后代的經(jīng)典操作。

　　特殊人群對(duì)后代的基因檢測(cè)

　　利用基因檢測(cè)和選擇后代還深入到針對(duì)另一部分特殊人群，如習(xí)慣性流產(chǎn)者、大齡和高齡夫婦以及有遺傳性疾病的人，如果他們想要孩子，可以通過(guò)更復(fù)雜的基因檢測(cè)技術(shù)來(lái)選擇不攜帶致病基因的健康后代。

　　這方面的一個(gè)指標(biāo)性事件是人工優(yōu)選基因嬰兒的出生，而且其中一個(gè)孩子已經(jīng)2歲了，她就是奧莉亞，被稱為全球首個(gè)人工“優(yōu)選基因”的“完美嬰兒”。

　　奧莉亞的父親拉發(fā)爾是美國(guó)北卡羅來(lái)納州諾溫特健康福賽思醫(yī)療中心的一名神經(jīng)科醫(yī)生，母親翠潘是一位IT工程師。在2021年奧莉亞出生之前，他們都超過(guò)了55歲，屬于老年生育，產(chǎn)下先天性出生缺陷孩子的概率極高，因?yàn)殡S著年齡增長(zhǎng)，男性精子和女性卵子基因缺失、損傷和有缺陷的概率更大，因此產(chǎn)前診斷是必需的，而且由于自然孕育方式可能較難，需要借助體外授精技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)孕育健康后代的目標(biāo)。

　　拉發(fā)爾夫婦實(shí)際上正是選擇了體外授精，但是需要進(jìn)行的基因檢測(cè)更多也更復(fù)雜，如胚胎植入前多基因疾病遺傳學(xué)檢測(cè)，可以對(duì)胚胎進(jìn)行基因測(cè)序，通過(guò)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分篩查疾病，選擇綜合健康評(píng)分高的胚胎來(lái)孕育后代。拉發(fā)爾夫婦也認(rèn)同這樣的基因檢測(cè)并以此來(lái)選擇健康的后代，甚至希望這樣的選擇給孩子最好的基因，讓其贏在起跑線上。

　　隨后，拉發(fā)爾在華盛頓特區(qū)找到了一家愿意提供胚胎檢測(cè)服務(wù)的公司，幫助夫婦二人完成體外授精。檢測(cè)公司從他們夫婦的16個(gè)胚胎中選出5個(gè)存活的胚胎，并進(jìn)行基因測(cè)試。其中，有一個(gè)胚胎因染色體異常而被拋棄。研究人員對(duì)剩下的4個(gè)胚胎進(jìn)行基因組檢測(cè)，并給出了整體的胚胎健康評(píng)分，這些評(píng)分考慮了每一種疾病發(fā)生的條件、幾率和對(duì)生活質(zhì)量的影響，包括癌癥、糖尿病、高血壓、心臟病和心血管疾病等。

　　最后，拉發(fā)爾夫婦和該公司選定了一個(gè)評(píng)分最優(yōu)的胚胎，胚胎評(píng)分顯示，這個(gè)胚胎的心臟病、糖尿病和癌癥的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分較低，這就是2021年1月出生的奧莉亞。

　　現(xiàn)在，奧莉亞已經(jīng)2歲了，未來(lái)她的成長(zhǎng)可能會(huì)受到各方面的評(píng)估，也是檢驗(yàn)基因檢測(cè)和選擇能否提供優(yōu)質(zhì)后代的一個(gè)樣本。盡管也有人懷疑這樣的基因檢測(cè)并選擇后代是否真能讓后代更為健康，但目前可以認(rèn)同的是，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分能反映出后代健康問(wèn)題。

　　美國(guó)的基因組預(yù)測(cè)公司的研究表明，通過(guò)基因組預(yù)測(cè)出生的孩子患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)降低46%，患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低42%，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低15%，患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)降低34%。

　　延伸閱讀

　　基因檢測(cè)存在的問(wèn)題和爭(zhēng)議

　　人類疾病是遺傳、后天環(huán)境和幾率三者相互作用的產(chǎn)物。即使已知特定基因變異會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)，但這種聯(lián)系也是概率性的，既不能保證具有該基因變異的人會(huì)患上這種疾病，也不能保證缺乏這種基因變異的人不會(huì)患病。因此，基因檢測(cè)和選擇也只是能確保在遺傳上可以生出大概率不會(huì)患病的后代。這可能比沒(méi)有經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)和選擇的后代更健康。

　　對(duì)于無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)，需要考慮的是其準(zhǔn)確性的問(wèn)題，如果檢測(cè)是假陽(yáng)性結(jié)果，可能產(chǎn)生一定的不良作用。2015年4月發(fā)表于《新英格蘭雜志》上的三項(xiàng)研究闡明了無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)的表現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn)，其中一項(xiàng)研究表明，有相當(dāng)數(shù)量的被查出為唐氏綜合征陽(yáng)性的胎兒其實(shí)是正常胎兒。如果僅憑無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)的結(jié)果，就會(huì)讓一些正常胎兒流產(chǎn)掉，對(duì)孕婦、胎兒和其家庭造成傷害。產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果的原因之一，是母親基因組中存在拷貝數(shù)變異。

　　不過(guò)，盡管有這些缺點(diǎn)，根據(jù)另一項(xiàng)大型臨床研究的結(jié)果，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)在唐氏綜合征的檢測(cè)上還是優(yōu)于傳統(tǒng)的孕早期檢測(cè)。因此，盡管無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)有較高的敏感性和特異性，而且比較簡(jiǎn)便，但只能用于篩查，對(duì)于檢測(cè)陽(yáng)性者還是需要羊水穿刺檢測(cè)，以進(jìn)行更為準(zhǔn)確的染色體核型分析。當(dāng)然，更需要提高無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)的準(zhǔn)確性。

　　對(duì)于人工孕育后代，主要是體外授精方式孕育后代來(lái)看，更為復(fù)雜的多基因檢測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分意味著人類可能扮演“上帝”的角色，人類要按照自身的意愿選擇后代的身高、膚色、智商等。特別要說(shuō)明的是，對(duì)于這樣的體外授精胚胎植入前多基因檢測(cè)在世界各國(guó)的管理并不一致。有些國(guó)家沒(méi)有禁止，有些國(guó)家存在爭(zhēng)議，有些國(guó)家則嚴(yán)格禁止。因此，對(duì)這樣的基因檢測(cè)和選擇后代的方式，不同國(guó)家可能會(huì)制定不同的專門(mén)法律來(lái)管理。

　　有人認(rèn)為，為了生育健康的后代并提高后代的素質(zhì)，應(yīng)當(dāng)允許胚胎植入前多基因疾病遺傳學(xué)檢測(cè)，但如果檢測(cè)是為了設(shè)計(jì)嬰兒和生出全面優(yōu)秀基因的后代，則需要設(shè)立某些限制措施。